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Junto a Juan Pablo Duarte y a Francisco del Rosario Sánchez) fundaron la sociedad secreta La Trinitaria, con el objeto de derribar al régimen del dictador haitiano Jean Pierre Boyer.
Posteriormente Mella entró en contacto con el líder opositor haitiano Charles Hérard, que a su vez encabezaba el movimiento La Réforme. Juntos consiguieron derrocar a Boyer en 1843, pero inmediatamente Hérard mandó encarcelar a Mella en Puerto Príncipe (Haití).
Sin embargo, en esta misma ciudad estalló una rebelión contra Hérard, quien sólo pudo dominarla con la ayuda de Mella y sus veteranos encarcelados, por lo que en agradecimiento los liberó.
Mella y sus seguidores marcharon hasta Santo Domingo, se hicieron con la parte oriental de la isla, de cultura y lengua española, y declararon formalmente su independencia respecto de Haití, así como la proclamación de la República Dominicana, en febrero de 1844.
Se cuenta que aquella noche del 27 de febrero de 1844, cuando se encontraba reunido con otros conjurados en la puerta de La Misericordia, Matías Ramón Mella atinó a disparar un trabucazo ante la vacilación que amenazaba dar al traste con los propósitos independentistas.
«No hay tiempo de retroceder -parece ser que dijo-. Habremos de ser libres o morir, es la consigna. ¡Viva la República Dominicana!» Y enseguida disparó su trabuco. Posteriormente, los patriotas marcharon hacia el baluarte de San Genaro (hoy puerta del Conde), en donde otro patricio, Francisco del Rosario Sánchez, proclamó ante el mundo el nacimiento de la República Dominicana.
Al producirse el Grito de Capotillo (16 de agosto de 1863), ya muy enfermo, Mella ocupó la Vicepresidencia de la República del gobierno de la Restauración. En este cargo se mantuvo hasta su deceso en 1864.
